Ingenieure entwickeln programmierbare RNA-Impfstoffe
Tests an Mäusen zeigen, dass die Impfstoffe gegen Ebola, Influenza
und einen häufigen Parasiten wirken.

Anne Trafton | MIT Nachrichtenbüro
Veröffentlichungsdatum: 4. Juli 2016


Die MIT-Ingenieure haben eine neue Art von leicht anpassbaren Impfstoffen entwickelt, die in einer Woche hergestellt werden können und so schnell als Reaktion auf Krankheitsausbrüche eingesetzt werden können.

Bisher haben sie Impfstoffe gegen Ebola, H1N1-Influenza und Toxoplasma gondii (einen Verwandten des Parasiten, der Malaria verursacht) entwickelt, die bei Tests an Mäusen zu 100 Prozent wirksam waren.

Der Impfstoff besteht aus Strängen genetischen Materials, die als Messenger-RNA bekannt sind und so konstruiert werden können, dass sie für jedes virale, bakterielle oder parasitäre Protein kodieren.

Diese Moleküle werden dann in ein Molekül verpackt, das die RNA in Zellen abgibt, wo sie in Proteine übersetzt wird, die eine Immunantwort des Wirts hervorrufen.

Zusätzlich zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten verwenden die Forscher diesen Ansatz, um Krebsimpfstoffe zu entwickeln, mit denen das Immunsystem lernen kann, Tumore zu erkennen und zu zerstören.

Mit diesem Nanoformulierungsansatz können wir in nur sieben Tagen Impfstoffe gegen neue Krankheiten herstellen und so das Potenzial haben, plötzliche Ausbrüche zu bewältigen oder schnelle Änderungen und Verbesserungen vorzunehmen“, sagt Daniel Anderson, Associate Professor am Department of Chemical Engineering des MIT und Mitglied von Koch-Institut für integrative Krebsforschung des MIT und Institut für Medizintechnik und Wissenschaft (IMES).

Anderson ist der leitende Autor eines Papiers, das die neuen Impfstoffe in den Proceedings der National Academy of Sciences in der Woche vom 4. Juli beschreibt. Das Projekt wurde von Jasdave Chahal, einem Postdoc am Whitehead Institute for Biomedical Research des MIT, und Omar Khan, a Postdoc am Koch-Institut; beide sind die ersten Autoren des Papiers.

Anpassbare Impfstoffe

Die meisten traditionellen Impfstoffe bestehen aus einer inaktivierten Form eines Virus oder eines anderen Pathogens. Die Herstellung dieser Impfstoffe dauert normalerweise lange und ist für einige Krankheiten zu riskant.

Andere Impfstoffe bestehen aus Proteinen, die normalerweise von der Mikrobe produziert werden. Diese induzieren jedoch nicht immer eine starke Immunantwort, sodass die Forscher nach einem Adjuvans suchen müssen (einer Chemikalie, die die Reaktion verstärkt).

RNA-Impfstoffe sind attraktiv, weil sie Wirtszellen dazu veranlassen, viele Kopien der von ihnen codierten Proteine zu produzieren, was eine stärkere Immunreaktion hervorruft, als wenn die Proteine allein verabreicht würden.

Die Idee, Messenger-RNA-Moleküle als Impfstoffe zu verwenden, gibt es seit etwa 30 Jahren, aber eines der größten Hindernisse bestand darin, einen sicheren und effektiven Weg zu finden, um sie abzugeben.

Khan beschloss, RNA-Impfstoffe in ein Nanopartikel zu verpacken, das aus einem verzweigten Molekül hergestellt wurde, das als Dendrimer bekannt ist.

Ein wesentlicher Vorteil dieses Materials besteht darin, dass die Forscher ihm eine vorübergehende positive Ladung geben können, die es ihm ermöglicht, enge Assoziationen mit negativ geladener RNA zu bilden.

Khan kann auch die Größe und das Muster der endgültigen Struktur steuern. Durch die mehrfache Faltung der Dendrimer-RNA-Struktur über sich selbst erzeugte Khan kugelförmige Impfstoffpartikel mit einem Durchmesser von etwa 150 Nanometern.

Dadurch sind sie ähnlich groß wie viele Viren, sodass die Partikel in Zellen eindringen können, indem dieselben Oberflächenproteine genutzt werden, die Viren für diesen Zweck verwenden.

Durch die Anpassung der RNA-Sequenzen können die Forscher Impfstoffe entwickeln, die nahezu jedes gewünschte Protein produzieren. Die RNA-Moleküle enthalten auch Anweisungen zur Amplifikation der RNA, so dass die Zelle noch mehr Protein produziert.

Der Impfstoff ist so konzipiert,
dass er durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden kann,
was die Verabreichung erleichtert.

Sobald die Partikel in Zellen gelangen, wird die RNA in Proteine übersetzt, die freigesetzt werden und das Immunsystem stimulieren. Bezeichnenderweise konnten die Impfstoffe beide Arme des Immunsystems stimulieren - eine T-Zell-Antwort und eine Antikörper-Antwort.

In Tests an Mäusen zeigten Tiere, die eine Einzeldosis eines der Impfstoffe erhielten, nach Exposition gegenüber dem realen Pathogen - Ebola, H1N1-Influenza oder Toxoplasma gondii - keine Symptome.

"Egal welches Antigen wir ausgewählt haben, wir konnten die vollständigen Antikörper- und T-Zell-Antworten steuern", sagt Khan.

Die Forscher glauben auch, dass ihre Impfstoffe sicherer wären als DNA-Impfstoffe, eine weitere Alternative, die Wissenschaftler verfolgen, da RNA im Gegensatz zu DNA nicht in das Wirtsgenom integriert werden kann und Mutationen verursacht.

"Die Möglichkeit, schnell eine vollständig synthetische Formulierung zu entwickeln, die als Impfstoff wirksam sein kann, ist eine wichtige Ergänzung zu den derzeit verfügbaren Impfstrategien", sagt Hidde Ploegh, MIT-Professor für Biologie, Mitglied des Whitehead Institute und Autor des Papier, der hinzufügte, dass es wichtig sein wird, Sicherheit und Kosten zu bewerten.

Schnelle Bereitstellung

Die Fähigkeit, diese Impfstoffe schnell zu entwickeln und herzustellen, könnte besonders vorteilhaft für die Bekämpfung der Influenza sein, da die häufigste Methode zur Herstellung von Grippeimpfstoffen, bei der die Viren in Hühnereiern gezüchtet werden müssen, Monate dauert. Dies bedeutet, dass es bei Auftreten eines unerwarteten Grippestamms wie dem Pandemie-verursachenden H1N1-Virus von 2009 keine Möglichkeit gibt, schnell einen Impfstoff gegen diesen zu produzieren.

"Normalerweise wird ein Impfstoff lange nach dem Ausbruch verfügbar", sagt Chahal. "Wir glauben, dass wir im Verlauf eines echten Ausbruchs interventionell werden können."

Joseph Rosen, Professor für Chirurgie an der Geisel School of Medicine des Dartmouth College und außerordentlicher Professor für Ingenieurwissenschaften an der Thayer School of Engineering in Dartmouth, beschreibt den neuen Ansatz zur Impfstoffentwicklung als „revolutionär“, da er den Zeitaufwand für die Reaktion drastisch reduzieren könnte zum Ausbruch der Krankheit.

"Dies könnte nicht nur auf die Fehler zutreffen, über die sie gesprochen haben, sondern auch auf etwas noch Wichtigeres, nämlich ein unbekanntes Virus", sagt Rosen, der nicht an der Forschung beteiligt war.

"Als Reaktion auf eine natürliche, zufällige
oder absichtliche Pandemie
könnten sie in einer Woche einen Impfstoff herstellen."

Khan und Chahal planen die Gründung eines Unternehmens zur Lizenzierung und Vermarktung der Technologie. Zusätzlich zu den bereits entwickelten Impfstoffen hoffen sie, Impfstoffe gegen das Zika-Virus und die Lyme-Borreliose zu entwickeln.

Sie arbeiten auch an Krebsimpfstoffen. Bei einem kürzlich vom Koch-Institut veranstalteten Wettbewerb ∞ „ Mission: Possible “ waren Khan und Chahal Teil eines Teams, das sich vom Wettbewerb zurückzog, weil ein externer Geldgeber, die Advanced Medical Research Foundation, angeboten hatte, sie zu unterstützen.

Für dieses Projekt entwickelten die Forscher Impfstoffe,
die auf Gene abzielen,
die normalerweise nur während
der Embryonalentwicklung eingeschaltet werden.

Diese bei Erwachsenen ruhenden Gene werden häufig bei einer Krebsart reaktiviert, die als nicht kleinzellige Lungentumoren bekannt ist.

„Wir freuen uns alle über das Potenzial dieses neuen Ansatzes, eine neue Art der Impfstoffabgabe bereitzustellen“, sagt Robert Langer, Professor am David H. Koch-Institut am MIT und Autor des Papiers.

Andere Autoren des Papiers sind die Forscher des Whitehead Institute, Justine McPartlan, Lucas Tilley, Saima Sidik und Sebastian Lourido;

Jonathan Tsosie, technischer Assistent des Koch-Instituts;

und die Forscher Christopher Cooper und Sina Bavari vom Medical Research Institute of Infectious Diseases der US Army.

Die Forschung wurde vom Joint Warfighter Medical Research Program des Department of Defense Office des Congressionally Directed Medical Research, MediVector Inc., dem Ragon Institute von MGH, MIT und Harvard sowie dem Programm der Defense Threat Reduction Agency ;

Joint Science and Technology Office finanziert Impfstoffe und Vorbehandlungen.

Quelle ∞ news.mit.edu